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易安達(鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液)正式獲批!

更新時間:2022-04-26   點擊次數(shù):9498次

2022年4月15日,施維雅公司(SERVIER)宣布,其胰腺癌治療藥物易安達(通用名:鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)正式批準,與5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(LV)聯(lián)合用于治療接受吉西他濱治療后進展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。伊立替康脂質(zhì)體注射液作為一款轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療藥物,早前已在全球多個國家和地區(qū)獲批。

本文將從以下三個方面對伊立替康脂質(zhì)體進行深度分析:

1.伊立替康脂質(zhì)體處方深度分析

2.伊立替康脂質(zhì)體研發(fā)收購歷程

3.伊立替康脂質(zhì)體國內(nèi)現(xiàn)狀及前景

 

 伊立替康脂質(zhì)體處方分析

根據(jù)EMA網(wǎng)站Onivyde的公共評估報告(onivyde-epar-public-assessment-report_en)以及易普森公司的文件內(nèi)容(申請公布號CN 108366965 A),筆者對伊立替康脂質(zhì)體的處方、成分、成品等方面的信息進行了整理及歸納。


1.簡介


伊利替康脂質(zhì)體成品是含5mg/ml三水合伊立替康(伊立替康蔗糖鹽)活性物質(zhì)的輸注溶液的濃縮物,活性物質(zhì)包裹在脂質(zhì)體中。


其他成分包括:

(1)以脂質(zhì)體形式存在的脂質(zhì):

DSPC(1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸膽堿,CDE登記號:F20180000837;DMF備案號:6252;AVT貨號:S01005);

膽固醇(CDE登記號:F20170000106;DMF備案號:024780;AVT貨號:001001);

DSPE-MPEG2000(N-(羰基甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂酰-SN-甘油-3-磷酸乙醇胺鈉鹽,CDE登記號:F20170000595;AVT貨號:F01008)


(2)其他輔料:

蔗糖八硫酸酯鉀(CDE登記號:F20210000349;AVT貨號:011001,藥用注射級別,GMP生產(chǎn),大量現(xiàn)貨供應(yīng))

HEPES緩沖鹽(CDE及DMF登記中,試劑級/藥用注射級,低內(nèi)毒素)

氯化鈉和注射用水。

各組分的詳細介紹及作用見下文。


2.活性物質(zhì)


鹽酸伊立替康三水合物,分子式為C33H38N4O6•HCl•3H2O。它的相對分子質(zhì)量為677.18,結(jié)構(gòu)如下:

 

圖片1.png

圖 三水合鹽酸伊立替康結(jié)構(gòu)式


活性物質(zhì)為淡黃色至黃色結(jié)晶粉末,具有吸濕性和光敏性,在DMSO和無水乙酸中自由溶解,在乙醇中微溶,在pH為4的緩沖液中少量溶解,在pH為2的緩沖液中微溶。由于手性中心的存在,伊立替康表現(xiàn)出立體異構(gòu)性。立體異構(gòu)的來源是原材料喜樹堿。


活性物質(zhì)的技術(shù)參數(shù)包括以下檢驗項目: 外觀、分析(HPLC)、鑒別(IR、HPLC)、手性純度(UV、HPLC)、氯化物鑒定(pH Eur.)、雜質(zhì)(HPLC)、殘留溶劑(pH Eur.)、水含量(KF)、重金屬(pH Eur.)、溶解度(pH Eur.)、著火殘留(pH Eur.)、微生物限度(pH Eur.)、細菌內(nèi)毒素(pH Eur.)。


由于其作用機制,伊立替康具有潛在的遺傳毒性和致癌性。不能排除原料、合成或降解過程中產(chǎn)生的中間體雜質(zhì)的致突變和致癌潛力。與ICH M7一致,在這些情況下,暴露于誘變雜質(zhì)不會顯著增加活性物質(zhì)的致癌風險。因此,活性物質(zhì)中的這些雜質(zhì)被控制在非誘變雜質(zhì)的可接受水平,符合ICH Q3A指南中描述的鑒別(0.10%)和確認閾值(0.15%)。


穩(wěn)定性結(jié)果表明,活性物質(zhì)具有吸濕性且對光敏感,在避光和防潮的情況下是足夠穩(wěn)定的。在沒有特殊儲存條件的情況下儲存于符合規(guī)定的容器中時,建議的復(fù)驗期為3年。


3.成品藥物


(1)產(chǎn)品和藥物開發(fā)的描述

成品為白色至微黃色不透明的無菌濃縮液,用于注射。它由含有鹽酸伊立替康三水合物的脂質(zhì)體等滲分散體組成。


脂質(zhì)體是直徑約110nm的單層磷脂雙分子層小泡,磷脂雙分子層包繞一個內(nèi)水相,其中含有凝膠或沉淀狀態(tài)的蔗糖鹽形式的伊立替康。脂膜由DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE組成。脂質(zhì)體分散在水緩沖溶液中。


根據(jù)原研,當通過喜樹堿化合物(如伊立替康)與包封多硫酸酯化陰離子捕獲劑(如蔗糖八硫酸酯)的脂質(zhì)體反應(yīng)制備載藥脂質(zhì)體時,所得載藥脂質(zhì)體的穩(wěn)定性取決于捕獲劑-脂質(zhì)體中硫酸酯基團的初始濃度和脂質(zhì)體中包封的喜樹堿與磷脂的比率。


在優(yōu)選的實施方式中,伊立替康脂質(zhì)體由DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE以3:2:0.015摩爾比組合的混合物制成。脂質(zhì)體制劑包括1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)的濃度為約6.81mg/mL、膽固醇的濃度為約2.22mg/mL、甲氧基封端的聚乙二醇(MW 2000)-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(MPEG-2000-DSPE)的濃度為約0.12mg/mL。

 


圖 伊立替康脂質(zhì)體示意圖

 

三水合物鹽酸伊立替康以伊立替康蔗糖鹽的形式存在于脂質(zhì)體中。在藥物開發(fā)過程中,篩選了許多不同劑型的陰離子藥物包封液。研究發(fā)現(xiàn)蔗糖八硫酸鹽是一種較好的陰離子藥物包埋溶液。 蔗糖八硫酸酯鹽(sucrose octasulphate)加入到成品生產(chǎn)過程中,通過反應(yīng)生成三乙銨蔗糖八硫酸鹽(triethylammonium sucrose octasulphate,TEA-SOS)。與其他劑型相比,該劑型維持了包封率,且伊立替康在脂質(zhì)體中的保留率較高。


蔗糖八硫酸酯鉀(K-SOS)是一種新型輔料,以它為原料,制備了用于脂質(zhì)體載藥的三乙銨蔗糖八硫酸酯鹽(TEA-SOS)。蔗糖八硫酸酯鹽通過離子交換轉(zhuǎn)化為TEA-SOS。TEA-SOS與脂質(zhì)經(jīng)聚碳酸酯膜擠壓被動包裹形成脂質(zhì)體。隨后,通過過濾除去脂質(zhì)體外部的TEA-SOS,形成跨脂質(zhì)體脂膜的電化學梯度。

 

圖片3.png

圖 蔗糖八硫酸酯結(jié)構(gòu)式


脂膜由DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE組成。脂質(zhì)體輔料的功能是產(chǎn)生脂質(zhì)體雙層膜,形成包裹著活性物質(zhì)的單層囊泡,直到被輸送到目標部位(如腫瘤組織)。選擇脂質(zhì)體輔料是由于它們的特性,當它們結(jié)合在一起時,產(chǎn)生的脂質(zhì)體能夠主動負載和保留活性物質(zhì),同時降低脂質(zhì)體在人體內(nèi)的蛋白結(jié)合水平,從而延長其在體內(nèi)的循環(huán)時間。


DSPC是脂質(zhì)體雙分子層的主要脂質(zhì)成分((優(yōu)選占所有脂質(zhì)成分總重量的74.4%),基于其高純度而選擇。它是一種合成脂類,由明確的脂肪酸組成,具有相對較高的相轉(zhuǎn)變溫度(Tm為55°C),并以高度有序的凝膠相結(jié)構(gòu)存在,在生理溫度(37°C)下抵抗小分子藥物的滲透性。


膽固醇是脂質(zhì)體雙分子層的另一個主要成分(優(yōu)選占所有脂質(zhì)成分總重量的約24.3%)。它被用于穩(wěn)定脂質(zhì)體磷脂膜免受血漿蛋白的破壞,減少血漿調(diào)理素與脂質(zhì)體的結(jié)合,而后者負責將脂質(zhì)體從血液循環(huán)中快速清除。此外,膽固醇與磷脂雙分子層結(jié)合,可以降低溶質(zhì)/藥物的滲透性。


MPEG-2000-DSPE是脂質(zhì)體雙分子層的一個微量組分(優(yōu)選占所有脂質(zhì)成分總重量的約1.3%)。它在脂質(zhì)體表面提供一個極小的空間屏障,防止脂質(zhì)體聚集。MPEG-2000-DSPE包被的脂質(zhì)體在大小和藥物包封方面表現(xiàn)穩(wěn)定,通過平均分子量和多分散性指數(shù)等技術(shù)參數(shù)進行衡量。


脂質(zhì)體分散在由HEPES緩沖液、氯化鈉和注射用水組成的緩沖水溶液中。


HEPES,分子式為C8H18N2O4S。分子結(jié)構(gòu)中既含有酸性的磺酸基(-SO3H),又含有兩個堿性叔胺氮,所以呈現(xiàn)兩性,可用來配制兩性離子緩沖液。該緩沖溶液一般由一定量的HEPES溶于蒸餾水中,再用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至適當值。其pH緩沖范圍一般為6.8~8.2。緩沖溶液的濃度以及外界溫度對其pH值影響不大,因此能夠較長時間維持穩(wěn)定的pH值。因HEPES分子中的-SO3H呈現(xiàn)較強的酸性,易給出H+;兩個叔胺氮各含有一個孤對電子,呈現(xiàn)堿性,可以接受H+生成季銨鹽。所以磺酸基和叔胺在水溶液中互為緩沖對。而且,單個HEPES分子中的叔胺和磺酸基也可傳遞H+生成內(nèi)鹽,即兩性離子。在水溶液中,HEPES分子、內(nèi)鹽以及磺酸基和叔胺各自產(chǎn)生的離子之間因H+或OH-的轉(zhuǎn)移而能夠相互轉(zhuǎn)化建立平衡關(guān)系,憑借該平衡關(guān)系的移動來抵御外來酸堿的影響來調(diào)節(jié)溶液pH值穩(wěn)定,所以具有緩沖作用,其平衡轉(zhuǎn)化關(guān)系見下圖。

圖片4.png 


HEPES 緩沖溶液具有對細胞無毒性、不易穿過生物膜、不參與細胞內(nèi)生化過程等特點,所以在生化實驗中具有廣泛的應(yīng)用,如可用于開放式細胞生長、細胞的長期觀察、RNA 或 DNA 提取試劑盒中。其次,相關(guān)研究表明以 HEPES 溶液做緩沖液有利于多肽在金納米粒子表面的偶聯(lián)反應(yīng)。另外,HEPES 緩沖溶液對鎂生物降解影響的相關(guān)實驗表明,HEPES 能提高鎂的生物降解性以及抑制鎂不溶鹽層的形成。



在成品生產(chǎn)過程的初始階段,鹽酸伊立替康三水合物活性物質(zhì)溶解在葡萄糖溶液中。隨后將其與脂質(zhì)體混合,通過主動載藥方式,沉淀并在脂質(zhì)體中封裝為伊立替康八硫酸蔗糖鹽。鹽酸鹽反離子被蔗糖酸鹽取代,在脂質(zhì)體內(nèi)形成伊立替康蔗糖酸鹽。蔗糖酸鹽與活性物質(zhì)包封在脂質(zhì)體中。


成品藥物的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)為:外觀、伊立替康鑒定、脂質(zhì)鑒定、膽固醇鑒定、伊立替康濃度、藥物包封百分比、伊立替康雜質(zhì)、脂質(zhì)雜質(zhì)、殘留溶劑、細菌內(nèi)毒素、生物負荷及無菌性、藥物與磷脂比、磷脂與膽固醇比、容器內(nèi)可提取體積、體外釋放、滲透壓、粒徑、粒徑分布、注射顆粒物、pH值、ζ電位。


(2)實施方式

根據(jù)原研文件,整理部分實施方式如下:


實施方式1:

儲存穩(wěn)定的脂質(zhì)體伊立替康組合物,其具有7.00~7.50的pH并且包含包封伊立替康蔗糖八硫酸酯的伊立替康脂質(zhì)體在囊泡中的分散體,所述囊泡由膽固醇和DSPC和MPEG-2000-DSPE組成,所述脂質(zhì)體伊立替康組合物包含伊立替康部分的濃度等同于,以伊立替康游離無水堿的克數(shù)計,500mg(±10%)伊立替康部分每mmol總脂質(zhì)體磷脂和4.3mg伊立替康部分每mL所述脂質(zhì)體伊立替康組合物,所述儲存穩(wěn)定的脂質(zhì)體伊立替康組合物在4℃儲存的前6個月期間穩(wěn)定化以形成小于20mol%溶血-PC。


實施方式2:

儲存穩(wěn)定的脂質(zhì)體伊立替康組合物在4℃儲存的前6個月期間穩(wěn)定化以形成小于20mol%溶血-PC,脂質(zhì)體伊立替康組合物通過方法制備,所述方法包括以下步驟:

(a) 形成脂質(zhì)在TEA8SOS硫酸酯濃度為約0.45M的溶液中的分散體,所述溶液的pH為約6,所述分散體中的脂質(zhì)分別為約3:2:0.015摩爾比的DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE;

(b)將60-70℃的脂質(zhì)分散體擠出穿過至少一個0.1μm膜以形成脂質(zhì)體;(c)除去在所述脂質(zhì)體外部的源自TEA8SOS的離子;

(d)將在60-70℃溫度的脂質(zhì)體與使用伊立替康游離堿或伊立替康鹽制備的溶液接觸,由此形成包封伊立替康的脂質(zhì)體的制劑;

(e)除去在所述脂質(zhì)體外部的源自TEA8SOS和依立替康成分的物質(zhì);

(f)將所述組合物的pH調(diào)節(jié)為7.3。實施方式3:

前述實施方式任一項的脂質(zhì)體伊立替康組合物,其具有的總伊立替康部分含量等同于4.3mg/ml伊立替康無水游離堿。實施方式4:

前述實施方式任一項的脂質(zhì)體伊立替康組合物,其中包封在所述脂質(zhì)體中的所述伊立替康作為蔗糖八硫酸酯鹽呈凝膠狀態(tài)或沉淀狀態(tài)。


(3)實施例

基于原研文件,整理實施例如下:

首先,將形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)溶解于加熱的乙醇中。這些脂質(zhì)包括DSPC、膽固醇和MPEG-2000-DSPE,摩爾比為3:2:0.015。所得乙醇-脂質(zhì)組合物分散于包含取代銨和聚陰離子的含水介質(zhì)中。脂質(zhì)體分散體可以例如如下形成:在大于脂質(zhì)轉(zhuǎn)變溫度的溫度(例如60-70℃),將乙醇脂質(zhì)溶液與包含取代銨離子和聚陰離子的水溶液混合,然后在壓力下將所得脂質(zhì)懸浮液(多層脂質(zhì)體)擠出穿過一個或多個聚碳酸酯膜過濾器,所述膜過濾器具有限定的孔徑,例如50nm、80nm、100nm或200nm。


優(yōu)選取代銨為質(zhì)子化三乙胺(TEA),聚陰離子為蔗糖八硫酸酯(SOS),優(yōu)選以化學計量比組合(例如TEA8SOS)。TEA8SOS的濃度可以基于伊立替康加載到脂質(zhì)體中的量進行選擇(例如*耗盡脂質(zhì)體上的濃度加載梯度,和/或提供包含約1:8摩爾比的SOS和伊立替康的脂質(zhì)體)。然后除去所有非截留TEA或SOS(通過凝膠過濾,滲析或超濾/滲濾等)。


然后,在可以有效將伊立替康加載到捕獲劑脂質(zhì)體中的條件下(即,在允許伊立替康進入脂質(zhì)體中以與離開脂質(zhì)體的TEA交換的條件下),將所得捕獲劑脂質(zhì)體(例如包封取代銨化合物,例如TEA8SOS)與伊立替康溶液接觸。加載伊立替康的溶液(例如15毫克/毫升的無水伊立替康-HCl,其可以使用相應(yīng)量的伊立替康-HCl三水合物制備)優(yōu)選包含滲透劑(例如5%葡萄糖)和pH為6.5。主動載藥通過增加組合物的溫度高于脂質(zhì)體脂質(zhì)的轉(zhuǎn)變溫度(例如增至60-70℃)以加速取代銨化合物(例如TEA)和伊立替康的跨膜交換來促進。在一些實施方式中,伊立替康蔗糖八硫酸酯在脂質(zhì)體中呈凝膠狀態(tài)或沉淀狀態(tài)。優(yōu)選繼續(xù)通過脂質(zhì)體與取代銨化合物(例如TEA)跨膜交換來加載伊立替康,直到全部取代銨化合物(例如TEA)從脂質(zhì)體中除去,從而耗盡所有跨膜脂質(zhì)體的濃度梯度。


可以除去脂質(zhì)體外伊立替康和取代銨化合物(例如TEA)以得到最終伊立替康脂質(zhì)體產(chǎn)品。這種除去可以通過各種方法促進,包括凝膠(尺寸排阻)色譜法、滲析法、離子交換法和超濾/滲濾法。脂質(zhì)體外部介質(zhì)替換為可注射的藥用流體,例如緩沖(優(yōu)選pH為7.2至7.3)等滲鹽水。


最后,脂質(zhì)體組合物進行滅菌,例如通過0.2微米過濾,將其分配到單劑量小瓶中,標記和儲存,例如在2-8℃冷藏,直至使用。在除去剩余脂質(zhì)體外伊立替康和銨/取代銨離子(例如TEA)的同時,脂質(zhì)體外部介質(zhì)可以用藥用流體替代。

 

二、 伊立替康脂質(zhì)體Onivyde研發(fā)收購歷程


伊立替康,又名CPT-11、開普拓等,屬于喜樹堿衍生物,拓撲異構(gòu)酶I抑制劑,是國際抗癌藥物市場上一大類主導(dǎo)產(chǎn)品,目前廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌等腫瘤疾病的治療,對氟尿嘧啶耐藥病例仍有效。目前該藥已在全球100多個國家上市,臨床上廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、小細胞肺癌的一/二線、胰腺癌的一/二線治療,2001年在國內(nèi)上市。

 

圖片5.png

圖 伊立替康結(jié)構(gòu)式

 

伊立替康能在羧酸酯酶作用下轉(zhuǎn)化成具有100-1000倍更高活性的代謝物SN-38。SN-38不可被P-糖蛋白識別,因此伊立替康可能在對其它標準化學療法具有抗性的腫瘤上具有活性。


最初投入市場的制劑類型是鹽酸伊立替康注射液,但在實際使用的過程中,該劑型逐漸暴露出一個問題:伊立替康的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)易水解,在pH>6條件下平衡快速向羧酸鹽型方向轉(zhuǎn)化。羧酸鹽型的伊立替康藥理活性低,毒性更強。生理條件(pH 7.4)下,由于血清蛋白優(yōu)先與羧酸鹽絡(luò)合而使平衡偏向活性低的羧酸型,造成有效的內(nèi)酯型比例過低,達到平衡時,“低效高毒"的羧酸鹽形式化合物所占比重高達90%。因此,研制一種提高內(nèi)酯型穩(wěn)定性的伊立替康制劑的需求愈發(fā)迫切。

 

圖片6.png

圖 伊立替康內(nèi)酯型→伊立替康羧酸型的轉(zhuǎn)化過程

 

于是,研發(fā)者們將目光投向了新型藥物遞送系統(tǒng)——脂質(zhì)體,經(jīng)過十多年研發(fā),終于成功研制出伊立替康脂質(zhì)體Onivyde,并由此引出了一段波折起伏的故事。


2003年2月,中國臺灣智擎生技制藥(PharmaEngine)創(chuàng)立,其總經(jīng)理葉常菁博士慧眼識珠,以300萬美金的價格從美國Hermes Biosci公司購得PEP02(MM-398,Onivyde前身)的開發(fā)權(quán)利,帶領(lǐng)二十多名員工潛心研發(fā)十多年。


2012年,該項目在中國臺灣以外的市場及開發(fā)等全部活動權(quán)以約2.2億美元的價格授權(quán)給美國Merrimack公司。從300萬到2.2億,僅用了9年時間。


2014年Merrimack公司又將該項目除美國和中國臺灣之外的所有權(quán)以約10億美元的價格售予美國Baxter(百特)。其后,Baxter開始進行該項目在其它國家及地區(qū)的新藥申請并將美國以外市場授權(quán)Shire(夏爾)。


2015年,Onivyde通過美國FDA新藥上市核準,聯(lián)合5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸(5-FU/LV),用于治療既往接受吉西他濱為基礎(chǔ)的化療藥物治療病情進展的胰腺轉(zhuǎn)移性腺癌患者。


2016年10月,Onivyde獲得歐洲EMA新藥上市核準。


2017年,Onivyde獲得韓國及新加坡藥證核準。


2017年,Merrimack再次出售該項目,將其美國的商業(yè)化權(quán)力和制備生產(chǎn)線以最高10.25億美元的總價售予IPSEN。


2018年,Shire將旗下腫瘤學業(yè)務(wù)以24億美元打包出售給Servier(施維雅),其中包括Onivyde。


2020年6月日本批準Onivyde上市,用于治療化療后無法切除的胰腺癌。


2022年4月15日,Onivyde(中文商品名:易安達)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)正式批準,用于治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌。


自此,Onivyde出售史暫時告一段落,目前由三家公司持有,分別是中國臺灣智擎(中國臺灣地區(qū))、Servier公司(歐亞區(qū))及IPSEN公司(美洲區(qū))。

 


圖 Onivyde授權(quán)/轉(zhuǎn)讓歷程示意圖

 

Onivyde僅用十余年就從300萬美元的技術(shù)包發(fā)展到10億、24億美元的大項目,但業(yè)界均認為這是劃算的買賣,因為其瞄準的是“癌王"胰腺癌,此外相關(guān)公司也在積極開發(fā)其他適應(yīng)癥,包括胃癌,肺癌,結(jié)直腸癌等。



圖Onivyde其他適應(yīng)癥及對應(yīng)開發(fā)階段

 

胰腺癌的治療一直是以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療為主,對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的沒有好的治療方案。Onivyde是目前核準使用在曾接受一線標準治療藥物吉西他濱失敗后的晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌的新藥。是近年來獲批的二線治療用藥。


目前Onivyde在美國售價為每針2,590美元左右,每二周打一次,平均全年藥費約為11.7萬美元,僅IPSEN公司(美洲區(qū))2019年該藥品銷售額已達1.35億歐元,2020年為1.23億歐元。此外,考慮到Onivyde有多個適應(yīng)癥(大腸直腸癌、胃癌、小細胞肺癌等)已進入臨床二/三期試驗,可以預(yù)期未來其銷售額及市場價值必呈上漲趨勢。

 

三、 伊立替康脂質(zhì)體在國內(nèi)的現(xiàn)狀及前景


2022年4月15日,施維雅公司(SERVIER)宣布其胰腺癌治療藥物易安達(通用名:鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液)已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)正式批準。


Onivyde在美國的于2025年到期,該也進入了中國。根據(jù)目前的藥物注冊管理辦法,現(xiàn)在已經(jīng)可以著手進行該藥物的注冊申報,待完成臨床、審評及生產(chǎn)準備后,預(yù)計可在到期時獲批上市。


Onivyde的仿制存在幾個突出優(yōu)勢:

①技術(shù)壁壘小,仿制難度低;

②工藝與阿霉素脂質(zhì)體相似,可并線生產(chǎn);

③處方及大致工藝已知;

④市場規(guī)模及利潤具潛力;

⑤原研即將到期。接下來筆者將對其中幾點進行具體分析。


從生產(chǎn)工藝的角度,伊立替康脂質(zhì)體的制備技術(shù)采用的是梯度主動包封法,工藝過程分為乳化、擠壓整粒、超濾除醇/置換體系、藥物包封和過濾除菌等。這種生產(chǎn)工藝和已上市的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體等主動載藥的品種類似,基本可以對現(xiàn)有已成熟的開發(fā)流程和生產(chǎn)放大工藝進行復(fù)制,具有較強的技術(shù)可行性。


從注冊審評的角度,藥審機構(gòu)對脂質(zhì)體等特殊制劑的審評較為審慎,對一致性評價及報批工藝的可放大性要求較高。所以在申報時需要有充分的一致性評價數(shù)據(jù)(CMC&Preclinical),同時申報的工藝應(yīng)相對成熟。



圖 國內(nèi)伊立替康脂質(zhì)體藥品注冊與受理情況(截止2021年,數(shù)據(jù)來源:藥智網(wǎng))



圖 國內(nèi)伊立替康脂質(zhì)體臨床試驗情況(截止2021年,數(shù)據(jù)來源:藥智網(wǎng))

 

由于最近的藥政改革,未來預(yù)計還會有更多廠家進入特殊制劑領(lǐng)域,類似于Onivyde這種品種較新,市場潛力巨大的項目,成為各廠家競相仿制熱點的勢頭已初露端倪。而基于上述分析,相關(guān)企業(yè)入場的時間窗口仍然存在。

 

 

 討論

關(guān)于伊立替康脂質(zhì)體,筆者希望從以下幾個方面進行討論: 

(1)伊立替康脂質(zhì)體研發(fā)要點

伊立替康脂質(zhì)體研發(fā)工作聚焦于以下幾點:①選擇一種理想的反荷離子(counter ion)用于主動載藥;②確定一個脂質(zhì)膜組分中DSPC與膽固醇的最佳比例,該比例影響脂質(zhì)膜的物化性質(zhì)以及將活性物質(zhì)保留在脂質(zhì)體內(nèi)部的能力;③脂質(zhì)膜組分MPEG-2000-DSPE的選擇,該組分存在于脂質(zhì)膜表面,提供了一個空間位阻,從而避免脂質(zhì)體聚集;④選擇適當?shù)木彌_液,能夠為注射用濃縮液保持最佳pH范圍。

(2)脂質(zhì)體藥物遞送系統(tǒng)

脂質(zhì)體(liposome)是一種由單個雙分子層(單層)和/或一系列同心雙分子層(多層)組成的球狀微囊,用于包裹營養(yǎng)物質(zhì)或原料藥,大小通常為納米到微米級。脂質(zhì)體的主要組成材料是磷脂和膽固醇。磷脂是脂質(zhì)體的主要成膜材料,常用的磷脂有卵磷脂、磷脂酰膽堿、大豆磷脂、磷脂酰乙醇胺等。

當脂質(zhì)體用于藥物遞送時,藥物通常包封在脂質(zhì)體內(nèi)部,一般而言水溶性藥物包封在水性隔室中,親脂性藥物則包封在脂質(zhì)雙分子層中。脂質(zhì)體作為藥物遞送系統(tǒng)有如下優(yōu)勢:

①被動靶向:脂質(zhì)體被體內(nèi)巨噬細胞吞噬,形成肝,脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的被動靶向性。

②緩釋作用:脂質(zhì)體包裹的藥物,減少了腎排泄和代謝,形成一個緩慢釋放的過程。

③降低藥物毒性:被動靶向作用使得藥物容易集中于部分器官,可明顯降低藥物毒性。

④提高穩(wěn)定性:不穩(wěn)定藥物能被磷脂膜保護,并通過調(diào)節(jié)內(nèi)水相pH、離子濃度等條件,可有針對性地提升目標藥物的穩(wěn)定性。

目前脂質(zhì)體作為藥物遞送系統(tǒng)已得到了廣泛應(yīng)用,如抗腫瘤藥物(注射用紫杉醇脂質(zhì)體(南京綠葉制藥),注射用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體(Doxil),注射用柔紅霉素脂質(zhì)體(DaunoXome));

抗真菌藥物(注射兩性素B脂質(zhì)體(Amphotec));疫苗(甲肝疫苗(Epaxal)、流感疫苗(Inflexal V))等。

此外,長循環(huán)脂質(zhì)體、主動靶向脂質(zhì)體和遞送生物分子的陽離子脂質(zhì)體已經(jīng)相繼問世,基于這些成果,脂質(zhì)體藥物己愈來愈受到重視并得到廣泛應(yīng)用。

對伊立替康而言,其最初上市的劑型為普通注射劑,但存在嚴重的不良反應(yīng),在臨床應(yīng)用上存在一定的局限性。采用脂質(zhì)體作為伊立替康給藥載體,可避免生理條件下伊立替康大量轉(zhuǎn)變?yōu)轸人猁}形式,顯著提高藥效,同時增加藥物向腫瘤部位的轉(zhuǎn)運,降低不良反應(yīng)。

(3)蔗糖八硫酸酯鉀對比硫酸銨:兩種主動載藥方式的比較

脂質(zhì)體常用制備方法主要有薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、注入法、超聲波分散法等。在制備含藥脂質(zhì)體時,根據(jù)藥物被裝載的機理不同,又可分為被動載藥法與主動載藥法兩大類。

傳統(tǒng)上采用較多的是被動載藥法,即首先將藥物溶于水相或有機相,然后用適宜方式制備含藥脂質(zhì)體。但該方法僅適用于脂溶性或水溶性強的藥物,而對于兩親性藥物,如某些弱酸弱堿,其油水分配系數(shù)受介質(zhì)pH和離子強度的影響較大,用被動載藥法制得的脂質(zhì)體包封率低。

主動載藥法,即通過內(nèi)外水相的不同離子或化合物梯度進行載藥,對兩親性藥物脂質(zhì)體的包封率高、滲漏少。鹽酸伊立替康作為兩親弱堿性藥物,其水溶性較好,采用主動載藥法可獲得較高的包封率。

國內(nèi)大多數(shù)廠家采用硫酸銨梯度法制備伊立替康脂質(zhì)體。美國FDA于2015年10月批準上市的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液,采用的主動載藥方法是蔗糖八硫酸酯三乙胺(TEA8SOS)梯度法。中國藥科大學的吳剛等對這兩種主動載藥方式進行了研究與對比。

載藥量方面,兩種方法的載藥量分別為32.0%、25.8%,蔗糖八硫酸酯法略勝一

釋藥方面,在PBS中的釋放結(jié)果表明,兩種主動載藥法制備的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的釋藥速率存在明顯差別(24h時硫酸銨梯度法制備的伊立替康脂質(zhì)體釋藥比例已達90%,而蔗糖八硫酸酯法對應(yīng)的釋藥比例僅約40%)。由于蔗糖八硫酸酯和鹽酸伊立替康可以在內(nèi)水相中形成沉淀,因此提高了鹽酸伊立替康在脂質(zhì)體中的滯留效果,使藥物釋放速率明顯減慢。


圖片1.png

圖8 兩種主動載藥方式制備的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的體外釋放曲線(n=3)

 

如上文所述,由于伊立替康的內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)在中性及堿性溶液中不穩(wěn)定,從脂質(zhì)體中釋放出的藥物在生理條件下容易水解成沒有活性且毒性更高的開環(huán)產(chǎn)物從而降低藥效,因此與硫酸銨梯度法相比,以蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法主動載藥的伊立替康脂質(zhì)體可以更好地保持藥物活性。

(4)HEPES緩沖體系:

HEPES,分子式為C8H18N2O4S。屬于兩性分子,可用來配制兩性離子緩沖液。其pH緩沖范圍一般為6.8~8.2。緩沖溶液的濃度以及外界溫度對其pH值影響不大,因此能夠較長時間維持穩(wěn)定的pH值。HEPES 緩沖溶液具有對細胞無毒性、不易穿過生物膜、不參與細胞內(nèi)生化過程等特點,在生物制劑領(lǐng)域獲得越來越廣泛的關(guān)注與應(yīng)用。

 

五、 回顧與展望

伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物,早在1960年研發(fā)人員就發(fā)現(xiàn)了喜樹堿的抗腫瘤特性,1980年發(fā)現(xiàn)了它與拓撲異構(gòu)酶I的相互作用機理,后來經(jīng)過對喜樹堿的進一步研究,分別于1994年和1996年研制出了兩種新型水溶性喜樹堿類衍生物:伊立替康(irinotecan)和拓撲替康(topotecan),然而由于伊立替康在生理條件下(pH7.4)會大量水解成沒有活性且毒性更高的開環(huán)產(chǎn)物導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng),導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用上一直存在較大的局限性。

好在,快速發(fā)展的醫(yī)藥科技為這一困局帶來了曙光。長循環(huán)脂質(zhì)體等新興藥物遞送技術(shù)的使用,蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法等新型主動載藥方法的建立,以及蔗糖八硫酸酯鉀、DSPE-MPEG2000、HEPES等新型藥用輔料的出現(xiàn),這些因素在研發(fā)人員十余年甚至數(shù)十年的堅持與探索下,統(tǒng)合到一起,幫助伊立替康這一“古老"的化合物再次煥發(fā)出生機。


參考資料:

1. Onivyde文件(申請公布號CN 108366965 A)

2. EMA,onivyde-epar-public-assessment-report_en

3. 吳剛、周玉潔、魏悅蕾等,兩種主動載藥的伊立替康脂質(zhì)體釋藥行為的對比考察。中國醫(yī)院藥學雜志,2018年8月第38卷第16期

4. 艾偉拓,學術(shù)推廣專題資料,伊立替康脂質(zhì)體深度分析



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