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2021年FDA批準(zhǔn)上市8款抗體新藥處方深度分析(上)

更新時間:2024-01-17   點擊次數(shù):1118次

2021年FDA批準(zhǔn)上市8款抗體新藥輔料種類統(tǒng)計


近年來,抗體藥物作為生物制劑領(lǐng)域的重要分支,發(fā)展勢頭迅猛,市場潛力巨大,引得無數(shù)醫(yī)藥企業(yè)加大投入,加快研發(fā)。2021年,F(xiàn)DA共批準(zhǔn)8款抗體新藥,其中5款為單抗藥物,2款為ADC藥物,1款為雙抗藥物;目前FDA已累計批準(zhǔn)107款抗體新藥。

本文將從整體分析及詳細信息兩個方面,對這8款抗體新藥的制劑處方進行深度分析。


一、整體分析

1. 氨基酸類輔料

由上表可見,8款抗體新藥中均使用了氨基酸輔料。

氨基酸在穩(wěn)定蛋白方面具有多種機制,包括優(yōu)先水合、與蛋白結(jié)合以及增強體系緩沖能力或抗氧化能力等。作為藥物輔料,組氨酸和精氨

酸是常用的氨基酸,用于穩(wěn)定蛋白。

在8款抗體新藥中,有6款使用了組氨酸。組氨酸不僅廣泛用作蛋白(如抗體)的緩沖劑,控制溶液的pH值,在固態(tài)劑型中還提供穩(wěn)定抗

體的非共價相互作用。此外,組氨酸還是一種抗氧化劑,可清除溶液中的自由基。

另外3款抗體新藥則用到了精氨酸。精氨酸被廣泛用作蛋白純化步驟(例如包涵體回收)中的增溶劑,以及分析尺寸排阻色譜法中的流動相成分和藥物輔料。

除了組氨酸和精氨酸外,用于穩(wěn)定蛋白的其他氨基酸還包括甲硫氨酸和脯氨酸等,這些也在上述抗體新藥的處方中有所應(yīng)用。


2.保護劑

8款抗體新藥中,有4款制劑處方中使用到了糖類輔料。 糖經(jīng)常用作藥物輔料,以穩(wěn)定液體和凍干制劑中的蛋白。

蔗糖和海藻糖是自然界中用于在惡劣環(huán)境條件(例如高溫和低水環(huán)境)下穩(wěn)定微生物細胞結(jié)構(gòu)的滲透壓調(diào)節(jié)劑,被認為可以通過在液態(tài)高

濃度時優(yōu)先水合來。

穩(wěn)定蛋白,在固態(tài)時通過特異性相互作用與蛋白相結(jié)合和高粘性玻璃狀基質(zhì)的形成來穩(wěn)定蛋白。

8款抗體新藥中,劑型為凍干粉的Zynlonta和Tivdak均選擇了蔗糖作為凍干保護劑。液體劑型中,Saphnelo選用海藻糖,Rybrevant選用

蔗糖作為蛋白保護劑。

此外,甘露醇通常在凍干制劑中用作填充劑,但由于其在冷凍過程中會結(jié)晶,因此幾乎無法直接穩(wěn)定蛋白。甘露醇(填充劑)和

蔗糖(凍干保護劑)混合使用是一種凍干和儲存蛋白藥物的有效策略,Tivdak正是采用了蔗糖+甘露醇用于凍干粉劑的制作。


需要指出的是,某些糖類輔料可能降解或含有雜質(zhì),可能對蛋白穩(wěn)定性造成不利影響。例如,蔗糖會水解成葡萄糖和果糖,形成還原糖,

從而導(dǎo)致賴氨酸殘基的蛋白糖化。據(jù)報道,這些糖化反應(yīng)甚至在凍干蛋白制劑的儲存過程中以固態(tài)發(fā)生。相比之下,不具有還原性、高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、高酸堿穩(wěn)定性、天然雙糖中較穩(wěn)定的海藻糖,作為保護劑正獲得越來越廣泛的應(yīng)用。


緩沖鹽

氨基酸殘基的化學(xué)完整性和蛋白的高級結(jié)構(gòu)均依賴于溶液的pH值。為了控制pH值并優(yōu)化蛋白穩(wěn)定性,常用的緩沖劑包括醋酸鹽、檸檬

酸鹽、磷酸鹽和Tris等,其pH值范圍大致在3到10之間。在特定的pH值下,不同的緩沖離子對蛋白的化學(xué)和構(gòu)象穩(wěn)定性產(chǎn)生特定的離子效應(yīng)。

在制劑處方中,某些緩沖劑表現(xiàn)出特別的性質(zhì)。例如,檸檬酸鹽可能會影響蛋白的溶解度,導(dǎo)致某些高濃度單克隆抗體發(fā)生凝膠化。此外,Tris和磷酸鹽緩沖液的pH值會分別隨溫度和冷凍條件而發(fā)生變化。還有一些緩沖離子在儲存過程中會發(fā)生分解,其降解產(chǎn)物可能會與蛋白相互作用,破壞其穩(wěn)定性。例如,暴露于痕量金屬和光照下的檸檬酸鹽緩沖液。

因此,根據(jù)抗體藥物的特性選擇合適的緩沖體系對于建立一個優(yōu)質(zhì)的制劑處方至關(guān)重要。


3.表面活性劑

非離子表面活性劑通常用于蛋白制劑中,以抑制由于攪拌或搖動而引起的蛋白聚集。非離子表面活性劑穩(wěn)定蛋白的能力主要歸因于它們在

疏水性表面(如空氣-水界面)上的競爭能力超過蛋白分子,從而防止蛋白在這些疏水性界面上解折疊。非離子表面活性劑還可以阻止蛋白

分子吸附到加工過程中存在的其他疏水表面上。

聚山梨酯20(PS20)和聚山梨酯80(PS80)是蛋白配方中較常用的兩種非離子表面活性劑輔料。PS20和PS80均被證明可以保護蛋白免受攪動誘導(dǎo)的聚集以及抵抗冷凍,凍干和復(fù)溶所誘導(dǎo)的蛋白聚集。不過,PS20和PS80都可能含有會氧化蛋白的過氧化物。另外,PS20和PS80都可能因氧化或水解而降解,從而對蛋白的穩(wěn)定性產(chǎn)生不同的影響。


由于PS20和PS80在膜過濾過程中的復(fù)雜行為(尤其是在聚山梨酸酯在溶液中形成膠束的濃度),因此控制PS20和PS80的含量也很困難。






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